가상 세포와 유전자 교란 예측: AI가 단일세포 실험을 대체하는 방법 (MORPH 연구)

핵심 메시지

• 유전체 전체를 훑는 단일세포 교란 실험은 한 번에 100만 달러가 넘어, 모든 질병·모든 조건에서 반복할 수 없다는 현실적 한계가 이 연구의 출발점이다.
• 이 분야에서는 그래프 신경망을 쓴 복잡한 딥러닝 모델이 '학습에서 본 교란들의 평균을 그대로 답으로 내놓는' 단순 기준선을 이기지 못한다는 지적이 나와 있었다.
• 연구진은 유전자를 하나씩 다루는 대신 비슷하게 움직이는 유전자들을 하나의 인과 단위로 묶고, 그 단위 사이의 관계를 학습하는 방향으로 문제를 재정의했다.
• 측정이 세포를 죽이기 때문에 같은 세포의 전후를 비교할 수 없어, 개별 세포끼리 짝지어 비교하는 대신 세포 집단의 분포끼리 비교하는 학습 방식을 택했다.
• 실제 암 면역치료 표적 탐색에 적용해, 전문가가 고른 73개 표적보다 더 나은 후보 두 개를 실험으로 확인했다.

쉽게 이해하기

유전자 하나하나를 정밀하게 편집한 뒤 그 결과를 단일세포 수준에서 읽어내는 기술이 최근 몇 년 사이 자리를 잡았다. 유전자 발현을 표로 읽는 perturb-seq, 세포 모양과 분자 위치를 이미지로 읽는 광학 스크린이 대표적이다. 문제는 비용이다. 사람 유전자 약 2만 개를 전부 건드려보는 유전체 전체 규모의 perturb-seq 실험은 한 번에 100만 달러를 넘고, 광학 스크린은 상대적으로 싸지만 그래도 모든 질병과 모든 세포 맥락에서 반복할 수 있는 수준은 아니다.

그래서 나온 질문이 '해보지 않은 교란의 결과를 계산으로 예측할 수 있는가'다. 100개 유전자만 실제로 건드려보고 나머지 1만 9천여 개의 결과를 추정할 수 있다면, 실험은 예측을 검증하는 용도로 좁혀진다. 다만 이 문제는 학습 데이터에 아예 없던 분포를 맞혀야 하는 일반화 문제라 난이도가 높다. 실제로 유전자 온톨로지와 그래프 신경망을 결합한 초기 딥러닝 모델이 나온 뒤, 이런 방법들이 단순한 선형 기준선을 넘지 못한다는 후속 논문이 나왔고, 더 최근에는 '학습에서 본 교란들의 평균을 그대로 예측값으로 쓰면 대부분의 정교한 모델보다 낫다'는 결과까지 보고됐다.

발표자가 택한 돌파구는 데이터에서 인과 구조를 배우는 쪽이다. 첫째 문제는 계산량이다. 기존 인과 구조 학습 알고리즘은 그래프의 최대 차수에 지수적으로 비례하는 횟수의 조건부 독립성 검정을 필요로 해, 변수가 늘수록 시간은 치솟고 정확도는 떨어진다. 연구진은 필요한 검정 횟수의 하한이 최대 차수가 아니라 그래프의 최대 클리크 크기에 달려 있음을 보이고, 그 하한을 달성하는 알고리즘을 제시했다. 실제 유전자 조절 네트워크에서 최대 차수는 1,500 수준인 반면 클리크 크기는 12 안팎이라, 이 차이는 그대로 계산량과 정확도의 차이가 된다.

둘째 문제는 무엇을 변수로 볼 것인가다. 세포 이미지의 픽셀 하나하나를 노드로 삼아 네트워크를 그릴 수는 없고, 유전자 2만~3만 개를 전부 개별 변수로 두는 것도 표본 수 대비 무리다. 연구진은 여러 세포에 걸쳐 비슷하게 움직이는 유전자들은 같은 잠재 변수를 공유한다고 보고, 이 묶음(인과 단위)을 먼저 학습한 다음 묶음 사이의 관계를 학습한다. 교란 데이터가 있으면 관측 데이터만 있을 때보다 훨씬 강한 식별 결과를 얻을 수 있다는 것이 이론적 근거다.

알고리즘 자체는 의외로 단순하다. 대조군 세포와 '어떤 교란을 가할지'를 각각 인코딩해 합친 뒤, 교란된 세포를 복원하도록 학습시킨다. 걸림돌은 측정 기술 대부분이 세포를 파괴한다는 점이다. 같은 세포의 교란 전후를 관찰할 수 없으니 개별 세포끼리 짝을 지을 수 없다. 해결책은 짝짓기를 포기하는 것이었다. 세포 한 무더기를 넣어 교란된 세포 한 무더기를 만들고, 개별 오차 대신 두 집단의 분포 차이를 최소화하도록 학습한다. 이 분포 비교에는 최대 평균 불일치(MMD)를 사용했다.

주요 인사이트

• 학습에 없던 새 유전자를 다루려면 그 유전자를 '원-핫'으로 표시하는 방식으로는 안 된다. 학습 때 본 적 없는 표시는 모델에게 아무 의미가 없기 때문이다. 연구진은 대신 기존 지식에서 뽑은 유전자 표현을 입력으로 써서, 문헌상 비슷하게 행동하는 유전자와 가까운 위치에 놓이도록 했다.
• 사전 지식 후보는 네 가지였다. 대조군 세포의 발현 패턴, 단일세포 파운데이션 모델의 임베딩, 유전자 설명 텍스트를 언어 모델에 넣어 얻은 임베딩, 그리고 여러 암세포주에서 유전자를 제거했을 때의 생존율 데이터다. 암세포 실험에서는 생존율 데이터가 가장 잘 통했고, 언어 모델 임베딩도 단일세포 파운데이션 모델보다 나은 성적을 냈다.
• 여러 벤치마크를 통틀어 가장 강한 사전 지식은 언제나 '이미 수집해 둔 다른 교란 실험 데이터'였다. 측정 방식이 더 싸거나 세포 맥락이 달라도 상관없었다. 예측 성능을 끌어올리는 가장 확실한 길이 결국 교란 데이터를 반복해 모으는 것이라는 뜻이다.
• 입출력을 바꾸면 같은 뼈대가 이미지에도 그대로 적용된다. 에볼라 바이러스에 감염된 세포의 광학 스크린 이미지를 사전학습된 비전 트랜스포머로 감염 단계 분류에 맞춰 미세조정한 뒤 그 특징을 넣자, 학습에서 제외한 교란들의 감염 단계 분포를 기준선보다 정확히 맞혔다.
• 예측 모델의 쓸모는 다음 실험을 고르는 데서 드러난다. 3,000개 교란만 학습한 모델이 남은 1만 5,000개 중 상위 표적을 골라냈을 때, 예측 상위 10개 안에 실제 정답 상위권 유전자들이 들어 있었다.

자주 묻는 질문

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