알파폴드2·ProteinMPNN·RFdiffusion으로 보는 AI 단백질 설계 파이프라인 정리

핵심 메시지

• 현대 단백질 설계는 골격 생성(RFdiffusion) → 서열 설계(ProteinMPNN) → 구조 예측 검증(알파폴드2) → 실험 검증으로 이어지는 하나의 파이프라인으로 작동한다.
• 알파폴드2는 진화 정보를 담은 다중 서열 정렬과 잔기 쌍 행렬을 서로 학습시키는 구조로 단백질 구조 예측 문제를 사실상 실험 수준까지 끌어올렸다.
• ProteinMPNN은 반대로 구조에서 서열을 찾는 역폴딩 모델로, 이웃한 잔기만 보는 메시지 전달 신경망과 무작위 디코딩 순서를 써서 여러 사슬로 된 단백질까지 다룬다.
• RFdiffusion은 이미지 생성에 쓰이는 확산 모델을 단백질에 적용해 새로운 골격을 만들며, 구조 예측 모델을 잡음 제거기로 재활용한 것이 성능의 핵심이었다.
• 세 모델 모두 계산 결과만으로는 의미가 없고, 대장균에서 실제로 발현시켜 확인하는 실험 검증이 파이프라인의 마지막이자 가장 중요한 단계로 강조됐다.

쉽게 이해하기

단백질은 영양분 운반부터 DNA 복제까지 거의 모든 세포 작용을 수행하는 기본 단위다. 알츠하이머처럼 잘못 접힌 단백질이 쌓여 생기는 질병도 있고, 유전자 가위의 실제 절단을 담당하는 것도 단백질이다. 산업 반응의 촉매나 실크 같은 소재로도 쓰이기 때문에, 원하는 기능을 가진 단백질을 설계할 수 있다면 활용 범위가 매우 넓다.

강연자는 워싱턴대 베이커 연구실이 쓰는 설계 흐름을 기준선으로 삼았다. 목표 단백질에 결합할 만한 골격을 먼저 만들고, 그 골격으로 접힐 아미노산 서열을 찾고, 그 서열이 실제로 의도한 구조로 접히는지 구조 예측으로 확인한 뒤, 마지막에 실험실에서 검증한다. 오늘 다루는 세 모델이 각각 이 단계에 대응한다.

첫 번째는 알파폴드2다. 실험으로 밝혀진 단백질 구조는 20만 개 정도로 기계학습에 쓰기에는 턱없이 부족했기 때문에, 모델은 진화 정보를 우회로로 삼는다. 여러 생물종의 유사 단백질 서열을 나란히 정렬한 다중 서열 정렬에서 어떤 위치가 잘 바뀌는지, 두 위치가 함께 바뀌는지(공진화)를 읽어 구조 단서를 얻는 것이다. 에보포머라 불리는 변형 트랜스포머는 서열 정렬 행렬과 잔기 쌍 행렬을 48번 반복해 서로 갱신하고, 세 점 사이 거리가 삼각부등식을 어기지 않도록 유도하는 연산을 넣었다. 구조 모듈은 각 아미노산을 위치와 회전으로 표현한 삼각형으로 다루며, 단백질을 통째로 돌리거나 옮겨도 결과가 달라지지 않는 어텐션을 사용한다.

두 번째 ProteinMPNN은 방향이 반대다. 주어진 골격에서 그 구조로 접힐 서열을 찾는 역폴딩 문제를 푼다. 멀리 떨어진 잔기까지 보는 알파폴드와 달리, 서열을 되찾는 데는 3차원 공간에서 가까운 이웃만 중요하므로 가장 가까운 30개 잔기에 대해서만 어텐션을 계산해 연산량을 줄였다. 예측 순서를 무작위로 섞어 학습한 덕분에 이미 정해진 부위를 먼저 읽고 나머지를 채워 넣을 수 있고, 학습 때 일부러 잡음을 넣어 예측된 골격에도 잘 대응한다. 서열 복원 정확도는 50% 안팎이지만 96개 서열을 대장균에서 발현시켜 약 절반이 의도한 구조를 보였다.

세 번째 RFdiffusion은 이미지 생성 모델과 같은 확산 방식을 쓴다. 단백질에 잡음을 점점 더해 완전한 무작위 상태로 만든 뒤, 거꾸로 잡음을 걷어내는 과정을 학습한다. 여기서 잡음 제거기 역할을 하는 것이 베이커 연구실의 구조 예측 모델인 로제타폴드인데, 사전 학습을 하지 않으면 결과가 무작위 잡음과 다를 바 없어질 만큼 이 부분이 결정적이었다. 대칭 구조나 특정 기능 부위를 고정한 설계처럼 조건을 거는 것도 어렵지 않아, 25개 기능 부위 설계 과제 중 23개에서 유효한 설계를 만들었고 표적 결합 실험에서는 약 19%의 성공률을 기록했다.

주요 인사이트

• 생물학용 AI의 발전은 자연어 처리와 컴퓨터 비전의 흐름을 그대로 따라간다. 알파폴드는 셀프 어텐션, RFdiffusion은 이미지 생성용 확산 모델을 빌려 왔다.
• 구조 예측이 먼저 풀리자 나머지가 따라 풀렸다. 알파폴드는 학습 데이터와 검증 수단을 동시에 공급해 역폴딩과 골격 생성 연구의 전제 조건이 됐다.
• 모델에 물리 법칙을 직접 새겨 넣기보다 지키기 쉬운 형태로 유도하는 설계가 눈에 띈다. 삼각부등식도 규칙으로 강제한 것이 아니라 정보를 더 주는 방식으로 다뤘다.
• 각 모델의 한계는 서로 맞물려 있다. 알파폴드는 진화 정보에 의존해 새로 생긴 돌연변이의 영향을 잘 못 읽고, RFdiffusion은 골격만 만들어 별도의 역폴딩이 필요하다.
• 강연자는 최근 흐름이 골격만 만드는 대신 서열과 구조를 함께 설계하는 쪽으로 옮겨가고 있으며, 그렇게 되면 역폴딩의 실용적 비중은 줄어들 수 있다고 봤다.

자주 묻는 질문

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