AI가 설계한 유전자가위: 자연에 없던 CRISPR 인공 효소, 원본을 능가하다 (Science)

핵심 메시지

• 우리가 쓰는 CRISPR 유전자가위는 모두 자연에서 발견한 것을 빌려 쓴 것이다. 이번 연구는 자연에 존재한 적 없는 가위를 사람이 직접 설계해 만들었다는 점에서 발상의 전환이다.
• 핵심 아이디어는 '역접힘(inverse folding)'이다. 원하는 3차원 구조를 먼저 정해두고, 그 모양을 만들어낼 아미노산 서열을 AI가 거꾸로 찾아낸다.
• AI 설계에 진화 정보를 결합해, 절대 바꾸면 안 되는 핵심 자리는 남기고 나머지는 과감하게 새로 짜도록 했다.
• 인간 세포 실험에서 원본 가위가 평균 28%를 편집한 데 비해, AI가 설계한 한 변이체는 46%까지 편집 효율을 끌어올렸다.
• 유전자가위를 '발견하는' 시대에서 필요에 맞게 '설계하는' 시대로 넘어가는 첫 사례로 평가된다.

쉽게 이해하기

CRISPR-Cas9은 DNA에서 원하는 위치를 찾아가 잘라내는 분자 가위로, 지난 10년간 생명과학을 바꿔놓았다. 그러나 지금까지의 가위들에는 공통점이 있다. 전부 자연에 이미 존재하던 것을 인간이 발견해 가져다 쓴 것이라는 점이다. 과학자들은 오래전부터 자연에 없던 완전히 새로운 성질의 가위를 처음부터 만들 수 없을까를 꿈꿔왔다.

문제는 이런 단백질이 극도로 까다롭다는 것이다. 가위 단백질은 DNA도 붙잡고 RNA도 붙잡으며 정확한 순간에 모양을 바꿔 잘라야 한다. 여러 부품이 완벽히 맞물려야 하는 정교한 기계라 아미노산 하나만 잘못 바꿔도 통째로 망가지기 쉽다. Jennifer Doudna 연구팀은 질문을 뒤집었다. '3차원 구조는 그대로 유지하면서, 그 안을 채우는 아미노산 서열만 자연과 전혀 다르게 새로 짤 수 없을까?'

출발점은 CRISPR-Cas9보다 훨씬 작은 먼 조상격 단백질 TNPB(그중 ISDra2 계열)였다. 여기에 AI를 붙여, 원하는 구조를 만들어낼 서열을 거꾸로 찾는 역접힘 방식과 진화 정보를 함께 썼다. 또 가위를 통째로 바꾸면 쉽게 망가지므로 DNA를 잡는 부분과 RNA를 잡는 부분을 나눠 각각 새로 설계한 뒤 다시 조립해 시험했다.

먼저 대장균에서 대량 실험을 했다. AI가 설계한 부품들을 조합해 1,900개가 넘는 인공 가위를 만들고 실제로 DNA를 자르는지 한꺼번에 걸러냈다. 그 결과 상당수가 작동했고 일부는 원본보다 더 활발하게 잘랐다. 흥미로운 패턴도 나왔다. DNA를 인식하는 부분은 조금만 바꿔도 쉽게 망가진 반면, RNA를 붙잡는 부분은 크게 바꿔도 오히려 잘 작동했다.

진짜 시험은 인간 세포였다. 대표 변이체들을 사람 세포의 유전자에 시험한 결과, 원본이 평균 28%를 편집한 데 비해 한 변이체는 46%까지 올라갔고 특정 유전자에서는 원본의 네 배 가까이 잘 잘랐다. 이 인공 가위들은 박테리아·식물 세포·인간 세포 모두에서 유전자를 잘라냈다. 극저온 전자현미경으로 들여다보니, AI가 새로 넣은 아미노산들이 RNA와 DNA를 더 단단히 붙잡는 다리 역할을 하고 있었다.

주요 인사이트

• 지금까지 효소를 '개선'하는 일은 매우 어려웠다. 망가뜨릴 방법은 무수히 많지만 더 좋게 만들 방법은 거의 없었다. 이번 연구는 AI에 진화의 지혜를 더하면 자연이 만들지 못한 효소까지 설계할 수 있음을 처음으로 보여줬다.
• 단백질의 부위마다 손대도 되는 정도가 완전히 달랐다. DNA 인식부는 민감하고 RNA 결합부는 관대하다는 사실은, 어디를 바꾸고 어디를 지킬지에 대한 설계 원칙을 시사한다.
• TNPB처럼 작은 가위는 몸속에 넣기 쉬워 유전자 치료 도구로 특히 유리하다. 더 작고 다양하며 필요에 맞춘 가위를 설계로 얻는 길이 열린 셈이다.
• 한계도 분명하다. DNA 인식부는 여전히 함부로 바꾸기 어려웠고, 일부 변이체는 목표가 아닌 엉뚱한 곳도 자르는 오프타깃 부작용이 관찰됐다.
• 핵심 메시지는 한 문장으로 요약된다. 유전자가위를 이제 '발견'하는 게 아니라 '설계'하는 시대가 시작됐다는 것이다.

자주 묻는 질문

관련 AI 소식