RNA 구조 예측에 알파폴드가 없는 이유 — 화학 매핑 데이터와 캐글 대회로 만든 리보난자넷 이야기

핵심 메시지

• 단백질과 달리 RNA에는 아직 알파폴드에 해당하는 예측 모델이 없다. 최근 대회에서 상위 네 팀은 오히려 딥러닝을 의도적으로 피하고 고전적 계산법과 전문가 직관을 썼다.
• 가장 큰 병목은 데이터다. 단백질 구조는 10만 개 규모가 축적된 반면 RNA는 중복을 제거하면 천 개 미만이고, 다중 서열 정렬도 깊이가 얕고 서열이 서로 95% 이상 비슷하다.
• 해법으로 택한 것은 40년 전부터 있던 화학 매핑이다. 화학 물질이 구조에 묶이지 않은 부위를 표시하고 이를 시퀀서로 읽어 서열별 반응성 프로파일을 대량으로 얻는다.
• 서열은 RNA 디자인 게임으로, 모델은 캐글 대회로 모았다. 훈련용 100만 개, 평가용 100만 개 서열 규모의 데이터셋이 만들어졌고 상위 모델들의 예측을 다시 학습해 하나의 모델로 통합했다.
• 남은 과제는 3차원이다. 상위 모델 중 어느 것도 RNA가 3차원 사슬이라는 가장 기본적인 귀납 편향을 넣지 않았고, 발표자는 이 지점을 지금 뛰어들 만한 열린 문제로 제시한다.

쉽게 이해하기

발표자는 RNA 구조를 눈으로 볼 수 없다는 문제에서 이야기를 시작한다. 크리스퍼처럼 일부 특별한 경우는 분자 사진을 얻을 수 있지만, 생물학과 의학에서 중요한 대다수 RNA는 그런 구조 이미지를 가지고 있지 않다. mRNA 백신의 실제 구조 사진을 본 적이 없다는 점이 그 증거로 제시된다. 알파폴드가 단백질에 대해 그랬듯, 새로운 바이러스나 백신 후보의 RNA 서열을 넣으면 몇 초 만에 입체 구조를 알려 주는 도구가 오랜 꿈이었다는 것이다.

좋은 소식과 나쁜 소식이 함께 전해진다. 알파폴드를 이끌어 낸 것이 CASP라는 전 세계 구조 예측 대회였는데, 최근 대회에서 RNA 부문이 신설돼 12개 표적에 40개 팀이 도전했다. 제출된 모델 상당수가 실험으로 밝혀진 구조와 눈에 띄게 잘 맞았고, 설계된 나노 구조의 경우 원본 설계 템플릿보다 저온 전자현미경 구조에 더 가까운 예측도 나왔다. 그런데 익명이 풀리고 보니 그 정확한 모델들을 낸 상위 네 팀은 딥러닝을 의도적으로 쓰지 않고 지난 10여 년간 축적된 고전적 계산법과 전문가 직관에 기댄 팀들이었다.

왜 딥러닝이 통하지 않았는지는 데이터에서 답을 찾는다. 알파폴드는 단백질 데이터뱅크에 쌓인 약 10만 개 구조 위에서 훈련됐지만, RNA는 알려진 구조가 수천 개 수준이고 중복을 걷어 내면 천 개도 되지 않는다. 알파폴드의 또 다른 축인 다중 서열 정렬도 RNA에서는 충분히 깊게 확보되지 않고, 서열 데이터베이스의 한 패밀리 안 서열들이 서로 95% 넘게 동일할 만큼 다양성이 낮다. 그래서 연구실이 되돌아간 것은 40년 가까이 된 저정보 기법인 화학 매핑으로, 화학 물질이 구조에 묶이지 않고 노출된 부위를 표시하면 그 위치를 DNA 시퀀서로 읽어 뉴클레오티드마다 반응성 값을 얻는 방식이다.

부족한 두 가지, 즉 흥미로운 서열과 좋은 모델은 두 개의 크라우드소싱으로 채웠다. 하나는 RNA 설계 문제를 게임으로 푸는 프로젝트로, 참가자들이 보낸 서열을 실험실에서 실제로 합성·측정해 결과를 다시 게임에 돌려주는 순환 구조를 만들었고 이 과정에서 30편이 넘는 논문이 나왔다. 다른 하나는 캐글 대회다. 훈련 시점에 100만 개가 넘는 RNA 서열 데이터를 공개하고, 대회 후반에야 또 다른 100만 개 서열의 평가 데이터를 수집해 유출 가능성을 원천 차단했다. 평가 서열은 훈련 서열과 길이 분포를 일부러 다르게 만들어 일반화 능력을 강제했고, 절대 위치 인코딩을 쓴 팀들이 순위에서 밀리는 결과로 이어졌다.

상위 모델들은 모두 트랜스포머 계열이었지만 평범한 트랜스포머는 200~300등에 머물렀고, 쌍(pairwise) 표현을 명시적으로 처리해 어텐션에 편향을 주는 트랙과 서열 모티프를 잡는 합성곱 블록, 저마다 다른 상대 위치 인코딩이라는 세 가지 공통점을 보였다. 주최 측은 상위 모델들의 유용한 요소와 예측값을 모아 유사 라벨 학습 방식으로 하나의 모델로 통합했고, 그 통합 모델은 리더보드의 어떤 단일 모델보다 나은 성능을 냈다. 다만 상위권 모델 중 어느 것도 RNA가 3차원에서 접히는 사슬이라는 가장 기본적인 귀납 편향을 넣지 않았는데, 계산 비용이 크고 리더보드 경쟁에서는 빠른 반복이 유리했기 때문이다. 발표자는 수백만 서열 규모의 데이터와 정답이 공개돼 있고 곧 새로운 블라인드 평가가 열린다는 점을 들어 지금이 이 문제에 뛰어들기 좋은 시점이라고 청중을 초대한다.

주요 인사이트

• 대회 상위권이 딥러닝을 피한 팀이었다는 결과는 모델 설계의 문제가 아니라 데이터 규모의 문제가 병목임을 드러낸다. 같은 아키텍처라도 학습할 데이터가 없으면 소용이 없다.
• 직접 구할 수 없는 3차원 구조 대신 1차원 화학 반응성 프로파일을 대량으로 모으는 우회는, 목표 데이터가 희소할 때 그 그림자를 대신 예측하게 하는 접근의 좋은 예다.
• 평가 서열의 길이 분포를 일부러 다르게 설계한 것은 일반화를 강제하는 장치였다. 이 때문에 절대 위치 인코딩에 의존한 모델들이 비공개 리더보드에서 크게 밀렸다.
• 대회 우승 모델들이 수십 개 예측의 앙상블이라 재사용이 어렵다는 문제를, 예측값을 유사 라벨로 삼아 단일 모델에 증류하는 방식으로 해결한 점이 실용적이다.
• 게임 참가자가 서열을, 데이터 과학 커뮤니티가 모델을 맡는 이중 크라우드소싱 구조는 학계 단독으로는 감당하기 어려운 규모의 문제를 나눠 푸는 방식을 보여 준다.

자주 묻는 질문

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