2024 노벨 화학상 해설: AI 단백질 구조 예측과 맞춤형 설계, 알파폴드와 로제타폴드가 바꾼 것

핵심 메시지

• 2024년 노벨 화학상은 단백질 설계에 기여한 데이비드 베이커와 구조 예측 AI를 만든 데미스 허사비스, 존 점퍼에게 돌아갔다. 강연자는 베이커 연구실에서 로제타폴드 개발에 참여한 연구자다.
• 단백질 구조를 알면 생명 현상을 설명할 수 있을 뿐 아니라 치료제와 진단 키트, 백신까지 곧바로 응용이 열린다. 코로나바이러스의 결합 구조 하나로 세 가지 대응 수단이 나온 것이 대표적인 예다.
• 실험으로 구조를 푸는 세 가지 기법은 각각 노벨 화학상을 받을 만큼 중요하지만 수개월에서 수년이 걸린다. AI는 같은 일을 수 초에서 한두 시간으로 줄였다.
• 구조 예측의 열쇠는 진화 정보였다. 사람과 참치의 미오글로빈은 아미노산 서열이 절반쯤 달라도 구조는 거의 같은데, 이런 보존 패턴을 찾아내는 일이야말로 AI가 가장 잘하는 작업이었다.
• 단백질 설계는 구조 예측의 화살표를 반대로 뒤집은 문제다. 과거 1%에 못 미치던 성공률이 AI 도입 이후 크게 올라가면서, 전문가가 아니어도 설계를 시도할 수 있는 영역이 됐다.

쉽게 이해하기

강연자는 왜 인공지능과 단백질이 노벨 ‘화학상’을 받았는지부터 설명한다. 단백질은 20가지 아미노산이 적게는 30개, 많게는 수만 개까지 이어져 만들어지는 거대한 생체 분자이고, 화학은 분자를 연구하는 학문이기 때문이다. 실제로 단백질을 다룬 연구들은 그동안 여러 차례 노벨 화학상을 받아 왔다.

단백질의 구조가 왜 중요한지는 코로나바이러스 사례로 설명된다. 바이러스 표면의 돌기 단백질이 사람 세포 표면의 수용체와 결합하면서 감염이 시작되는데, 그 결합 구조를 알면 결합을 방해할 작은 단백질을 설계해 코 안에 뿌리는 방식이 가능해진다. 같은 구조 정보로 진단용 바이오센서를 만들거나, 바이러스와 비슷한 구조의 나노 입자를 백신 소재로 쓸 수도 있다. 구조 한두 개를 아는 것만으로 대응 수단이 여러 갈래로 늘어나는 셈이다.

문제는 속도였다. 엑스선 결정법과 핵자기공명 분광법, 극저온 전자현미경은 모두 각각 노벨 화학상을 받은 기법이지만 구조 하나를 푸는 데 수개월에서 수년이 걸리고 비용과 노동력도 크다. 그래서 존재가 알려진 단백질 수에 비해 구조가 밝혀진 것은 턱없이 부족했고, 서열만 보고 구조를 계산으로 알아낼 수 없느냐는 질문이 50년 넘게 이어졌다.

돌파구는 진화 정보에서 나왔다. 근육에서 산소와 결합하는 미오글로빈은 사람과 참치를 비교하면 아미노산 서열이 절반가량 다른데도 구조는 거의 같은데, 기능을 유지하려면 핵심 구조가 보존돼야 하기 때문이다. 비슷한 기능을 하는 단백질들을 모아 놓으면 그 안에 구조의 패턴이 숨어 있을 것이고, 패턴 찾기는 데이터가 충분할 때 AI가 가장 잘하는 일이다. 약 20만 개 규모의 실험 구조 데이터를 학습한 AI가 등장하면서 구조 예측 대회 성적은 2016년 이전 40점 수준(100점 만점 환산)에서 2018년 50점을 넘겼고, 2020년에는 90점 안팎에 도달해 실험 구조와 겹쳐 놓아도 차이를 알아보기 어려운 수준이 됐다.

후반부는 방향을 뒤집는다. 구조 예측이 서열에서 구조와 기능을 읽어 내는 일이라면, 단백질 설계는 원하는 기능을 먼저 정하고 그에 맞는 구조와 서열을 거꾸로 만들어 내는 일이다. 강연자는 베이커 교수의 비유를 인용해, 인류가 새를 개량해 비행기를 만든 것이 아니라 나는 원리를 파악해 설계했듯 단백질도 원리를 이해해 새로 설계해야 한다고 전했다. 2003년 컴퓨터가 설계한 최초의 인공 단백질 이후, 지금은 확산 모델로 구조를 생성하고 다른 모델로 서열을 설계한 뒤 구조 예측 AI로 검증하는 흐름이 자리 잡았다.

주요 인사이트

• 이번 수상이 구조 예측과 설계를 함께 인정한 것은 우연이 아니다. 강연자는 두 문제가 화살표의 방향만 다를 뿐 떼려야 뗄 수 없는 관계라고 설명했다.
• AI의 기여는 정확도보다 접근성에서 더 극적이다. 예전에는 전문 지식이 있어야 시도할 수 있던 단백질 설계가, 이제는 기본 개념과 모델 사용법만 알면 도전할 수 있는 영역으로 내려왔다.
• 알파폴드가 신뢰도를 함께 내놓는다는 점은 실무적으로 중요하다. 어느 부분을 믿고 어느 부분을 의심해야 하는지 모델이 스스로 구분해 주기 때문에, 사용자가 결과를 선별해 활용할 수 있다.
• 다만 예측은 만능이 아니다. 단백질은 계속 움직이는 분자인데 현재 모델은 데이터베이스에 많은, 비교적 안정한 구조를 잘 맞히고 불안정한 구조는 잘 예측하지 못한다는 한계가 남아 있다.
• 데이터 고갈 문제에 대한 답으로 두 갈래가 제시됐다. 하나는 정확도가 높은 예측 구조까지 학습 데이터로 끌어와 규모를 키우는 것이고, 다른 하나는 사람이 이미 아는 물리·화학 원리를 모델에 미리 알려 주고 나머지를 데이터에서 배우게 하는 것이다.

자주 묻는 질문

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