PEINT: 단백질 진화를 시간으로 조절해 생성하는 딥러닝 모델, 버클리 세미나 정리

핵심 메시지

• PEINT는 두 단백질 서열과 그 사이를 가르는 진화 시간을 학습해, 시간을 입력값으로 조절하며 새로운 서열을 생성하는 딥러닝 모델이다.
• 기존 진화 모델은 계산을 감당하려고 '각 자리가 독립적으로 변한다'고 가정했지만, 실제 단백질은 접힌 3차원 구조 안에서 서로 보완하며 변한다.
• 조상 서열을 추정하지 않고 계통수에서 이웃한 서열 쌍만 짝지어 학습하는 접근 덕분에, 정렬과 독립 가정을 벗어난 모델을 쓸 수 있게 됐다.
• 전체 자리의 70%가 바뀔 만큼 시간을 늘려도 생성 서열의 구조 예측 신뢰도가 높게 유지된 반면, 기존 방식은 급격히 무너졌다.
• 실험실 검증에서 생성 서열의 약 3분의 1이 효소 기능을 유지해 대장균의 생장을 되살렸다.

쉽게 이해하기

단백질 진화 모델은 시간이 흐르며 돌연변이가 어떤 영향을 주는지를 수량화한다. 이 모델이 있으면 현재의 단백질이 어떤 경로로 만들어졌는지 되짚어볼 수도 있고, 바이러스의 병원성 인자처럼 앞으로 어떻게 변할지 예측해볼 수도 있다. 발표자는 자신이 구조생물학에서 계산생물학으로 넘어오게 된 계기로, 인체에서 가장 큰 단백질 계열이면서도 상당수가 아직 기능이 밝혀지지 않은 수용체 무리를 들었다.

고전적인 방법은 계통수 위에서 연속시간 마르코프 연쇄를 돌리는 통계 모형이었다. 1970년대의 초기 연구부터 최대가능도 기반 방법까지 반세기 동안 전이율 행렬을 더 정확히 추정하는 방향으로 발전해왔다. 문제는 계통수 내부의 조상 서열을 알 수 없다는 점이다. 이를 수학적으로 처리하려면 모든 서열이 정렬돼 있어야 하고, 각 자리가 서로 독립적으로 진화한다고 가정해야 한다.

그 가정은 계산을 가능하게 하지만 현실과 어긋난다. 단백질은 접힌 입체 구조이고, 한 자리의 변화가 다른 자리의 보완적 변화와 함께 일어나야 접힘과 기능이 유지되기 때문이다. 돌파구는 같은 연구실에서 나온 접근이었다. 계통수 전체를 한 번에 다루는 대신 이웃한 서열 쌍, 이른바 '체리'로 잘게 쪼개면 조상 서열을 추정하는 단계를 건너뛸 수 있다. 그러면 진화 모델링은 '서열 X와 시간 T가 주어졌을 때 서열 Y가 나올 확률'을 예측하는 문제로 단순해진다.

이렇게 정리하고 나면 문제의 모양이 기계 번역과 닮는다. 연구진은 사전학습된 단백질 언어 모델을 인코더로 삼고, 디코더가 목표 서열을 생성하되 진화 시간을 위치 인코딩과 비슷한 방식으로 함께 넣었다. 학습 데이터로는 약 1만 5천 개의 다중 서열 정렬을 사용해 500개 계통수를 완전히 떼어 시험용으로 남기고, 나머지에서 약 1,500만 개의 서열 쌍을 뽑았다.

성능 검증은 두 방향으로 이뤄졌다. 먼저 남겨둔 데이터에서 전이 확률을 얼마나 잘 설명하는지 재보니 고전 모델들을 큰 폭으로 앞섰다. 다음으로 모델이 입력된 시간을 실제로 활용하는지 확인했는데, 서열 쌍의 가능도를 시간 축에서 훑자 고전 방법이 추정한 분기 시간과 거의 같은 지점에서 최댓값이 나타났다. 시간이 장식이 아니라 실제로 작동하는 조절 손잡이라는 뜻이다.

주요 인사이트

• 시간을 다이얼처럼 키우면 도입되는 돌연변이 수가 고전 모델의 기대치와 나란히 늘어났다. 다만 결정적 차이는 그렇게 만들어진 서열의 품질에서 드러났다.
• 구조 예측 모델로 확인한 결과, 자리의 70%가 바뀔 만큼 진화시켰을 때도 생성 서열의 신뢰도 지표 중앙값이 80을 넘었다. 자리마다 독립적으로 변이를 넣는 고전 모델은 돌연변이가 쌓일수록 신뢰도가 50 안팎까지 떨어졌다.
• 생성된 서열이 기존 서열을 베낀 것이 아니라는 점도 확인됐다. 공개 데이터베이스에서 가장 비슷한 자연 서열과의 일치율이 40~50% 수준으로, 탐색 범위가 사실상 새로운 서열 공간이었다.
• 칼륨 채널을 예로 보면, 이온 선택성을 결정하는 중심 통로 주변의 보존된 자리들이 시뮬레이션 이후에도 잘 유지됐다. 자리별 변이 속도를 반영하는 고전 모델조차 이 보존을 지키지 못했다.
• 계산 지표만으로는 기능 유지를 보장할 수 없어 실험실 검증이 이어졌다. 이산화탄소를 물에 녹는 형태로 바꾸는 효소를 대상으로, 해당 유전자를 제거해 잘 자라지 못하는 대장균에 생성 서열을 넣자 약 3분의 1이 생장을 회복시켰다.
• 같은 틀은 변이 효과 예측에도 쓰였다. 사전학습된 단백질 언어 모델 위에 얇은 적응 계층을 얹어 특정 계열의 진화 데이터로 미세조정하자, 특히 개체 수준 적합도를 측정한 실험군에서 예측 성능이 뚜렷하게 올랐다.

자주 묻는 질문

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