알츠하이머 면역 치료 임상: 항 PD-L1 항체로 뇌부종 없이 면역을 깨운 결과 (Nature Medicine)

핵심 메시지

• 이번 임상은 뇌에 쌓인 아밀로이드를 직접 공격하는 대신, 몸속 면역의 브레이크를 잠깐 풀어 늙은 면역이 다시 뇌를 돕게 하자는 발상에서 출발했다.
• 기존 아밀로이드 항체의 가장 큰 골칫거리인 뇌부종과 미세출혈(ARIA)이 한 건도 나오지 않았다.
• 약은 항암제와 반대로 몸에서 빨리 빠지도록 설계됐고, 반복 투여해도 몸에 쌓이지 않았다.
• 48주 뒤 뇌척수액에서 시냅스·신경세포 손상 지표들이 함께 낮아지는 방향으로 움직였지만, 어느 용량에서도 통계적 유의성에는 이르지 못했다.
• 1차 목표가 안전성인 초기 단계 시험이므로, 효과에 대한 결론은 아직 어떤 것도 끌어낼 수 없다.

쉽게 이해하기

알츠하이머 연구는 오랫동안 뇌에 쌓이는 아밀로이드 단백질 덩어리에 시선을 고정해 왔다. 그런데 설명되지 않는 부분이 있다. 플라크가 잔뜩 쌓였는데도 멀쩡한 사람이 있고, 적게 쌓였는데 빠르게 나빠지는 사람이 있다. 논문도 첫 문단에서 증상이 언제 시작되고 얼마나 빨리 진행되는지는 단백질 침착만으로는 일부밖에 설명되지 않는다고 못 박는다. 그 빈자리를 채울 후보로 지목된 것이 만성 뇌 염증이다.

병이 진행되는 내내 뇌에는 염증이 깔려 있고, 원래 이 불을 꺼주러 오는 것은 몸속 면역세포다. 문제는 나이가 들면 면역도 함께 늙는다는 점이다. 뇌는 도움이 필요한데 지원군이 오지 않는 상태가 된다. 그래서 연구진은 질문을 아예 다른 쪽으로 돌렸다. 우리 면역에는 스스로를 눌러두는 제동 장치가 있고 그중 하나가 PD-L1인데, 암세포는 이 브레이크를 악용해 면역의 공격을 피한다. 그래서 항암 치료에서는 이 브레이크를 풀어주는 약을 쓴다. 같은 브레이크를 아주 잠깐만 풀면, 늙어버린 면역이 다시 뇌를 도우러 갈 수 있지 않을까 하는 것이 연구진의 가설이었다.

핵심은 약을 새로 설계했다는 점이다. 항암제처럼 오래 붙어 있으면 부작용이 커지므로, 반대로 몸에서 빨리 빠지도록 만들었다. 항체 꼬리 부분을 손봐 세포를 직접 죽이는 기능을 없앴고 재활용되는 경로도 줄였다. 그 결과 혈중 반감기는 3.5일에서 4.6일 사이로 짧았다. 시험은 영국·이스라엘·네덜란드의 여러 기관에서 진행됐고, 초기 알츠하이머 환자 40명이 참여해 30명은 약을, 10명은 위약을 받았다. 용량은 다섯 단계로 조금씩 올렸고 석 달에 한 번씩 딱 네 번만 주사한 뒤 48주를 지켜봤다. 참가자 평균 나이는 69세였고, 끝까지 마치지 못한 사람은 두 명뿐이었다.

이 시험의 1차 목표는 효과가 아니라 안전성이었다. 가장 중요한 숫자부터 보면, 약 때문에 생긴 중대 이상반응은 한 건도 없었다. 중대 이상반응 자체는 세 건 있었지만 두 건은 위약군이었고 나머지 한 건은 낙상으로 인한 골절이라 약과 무관하다고 판정됐다. 그리고 뇌 MRI에서 뇌부종이나 미세출혈, 이른바 ARIA도 한 건도 나오지 않았다. 물론 공짜는 아니었다. 면역 브레이크를 푸는 약인 만큼 면역 관련 이상반응이 나왔는데, 가장 흔한 것은 증상 없이 갑상선 수치만 흔들린 경우로 네 명이었다. 이 중 셋은 저절로 회복했고 한 명은 갑상선 호르몬을 복용하게 됐다. 중증으로 분류된 것은 증상 없이 간 수치가 올라간 한 명뿐이었고 이 역시 저절로 돌아왔다.

약은 설계한 대로 움직였다. 반감기는 모든 용량에서 비슷했고, 다음 주사를 맞기 전에는 혈액에서 아예 검출되지 않는 수준까지 떨어졌다. 네 번을 반복해 맞아도 몸에 쌓이지 않았다. 필요한 순간에만 있다가 사라지도록 만든 의도가 그대로 구현된 셈이다. 면역도 실제로 반응했다. 주사 1회째에 활성화된 T세포가 치솟았고 용량이 높을수록 더 크게 올라갔으며 통계적으로도 뚜렷했다. 그리고 이 반응은 오래 가지 않고 다음 주사를 맞기 전에 원래 수준으로 돌아왔다.

주요 인사이트

• 48주 뒤 뇌척수액을 뽑아 보니 최고 용량군에서 시냅스 손상 지표인 뉴로그래닌이 23% 내려가는 쪽으로 움직였고, 신경세포가 망가질 때 나오는 타우 단백질 지표도 각각 12%, 11% 낮은 쪽이었다. 여러 지표가 같은 사람 안에서 같은 방향으로 함께 움직였다는 점을 저자들은 우연으로 보기 어렵다고 봤다.
• 다만 이 수치들은 어느 용량에서도 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 논문 스스로도 모든 바이오마커 분석은 탐색적이며 가설을 세우는 용도라고 명시한다. 뇌척수액을 앞뒤로 짝지어 비교할 수 있었던 사람이 약을 받은 쪽 다섯 명, 위약 쪽 여섯 명뿐이었기 때문이다. 게다가 혈액에서는 아무 변화도 잡히지 않았다.
• 항암 면역치료와는 전략이 정반대다. 암에서는 면역 브레이크를 계속 눌러둬야 효과가 유지되므로 약을 꾸준히 쓰지만, 이 접근은 짧게 한 번 건드리면 그다음은 뇌 안에서 알아서 진행된다는 가설 위에 서 있다. 그래서 석 달에 한 번이면 충분하다고 봤고, 노출이 짧은 만큼 부작용도 덜할 것으로 기대했다.
• 레카네맙 같은 아밀로이드 항체와도 다르다. 이 약은 아밀로이드에 직접 달라붙지 않고 뇌 안까지 들어갈 필요도 없다. 몸속 면역을 움직이는 것이 목적이기 때문이다. 혈관에 낀 아밀로이드를 건드리지 않는다는 점이 ARIA가 나오지 않은 이유로 설명된다.
• 특정 단백질을 표적으로 삼지 않기 때문에, 염증이 문제가 되는 다른 퇴행성 뇌질환으로도 넓힐 여지가 있다고 저자들은 본다.

자주 묻는 질문

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